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Dec 15, 2023

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Scientific Reports volume 13,

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 1537 (2023) Citare questo articolo

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L'espressione della proteina open reading frame 1 (ORF1p) dell'elemento 1 intercalato lungo (LINE-1) è una caratteristica comune di molti tipi di cancro, incluso il carcinoma ovarico sieroso di alto grado (HGSOC). Qui riportiamo che ORF1p non solo è espresso ma anche rilasciato dal cancro ovarico e dalle cellule tumorali primarie. I test di spettrometria di massa con monitoraggio delle reazioni immuno-multiple hanno dimostrato che l'ORF1p rilasciato è rilevabile con sicurezza nei terreni condizionati, nell'ascite e nel plasma dei pazienti, implicando l'ORF1p come potenziale biomarcatore. È interessante notare che l'espressione di ORF1p è rilevabile nei precursori epiteliali delle tube di Falloppio (FT) di HGSOC ma non nel FT benigno, suggerendo che l'espressione di ORF1p in un evento precoce nello sviluppo di HGSOC. Infine, il trattamento delle cellule FT con inibitori della DNA metiltransferasi ha portato a una forte espressione e rilascio di ORF1p, convalidando il ruolo regolatore della metilazione del DNA nella repressione di LINE-1 nel tessuto non tumorigenico.

Il cancro ovarico rimane una delle principali cause di mortalità correlata al cancro nei paesi sviluppati, provocando circa 180.000 decessi ogni anno in tutto il mondo1. Nei soli Stati Uniti, l'American Cancer Society stima che nel 2022 si siano verificati 19.880 nuovi casi e oltre 12.810 decessi dovuti a cancro ovarico2,3. Il cancro ovarico è una malattia eterogenea e il sottotipo più comune è il carcinoma ovarico sieroso di alto grado (HGSOC)4. La maggior parte dei pazienti con HGSOC si presenta alla cura con malattia avanzata, a quel punto le remissioni prolungate dopo la terapia primaria sono rare e le recidive sono contrassegnate da un aumento della chemioresistenza. Pertanto, vi è un disperato bisogno di strategie migliori per la diagnosi precoce del cancro ovarico per ridurre la mortalità5,6. Sfortunatamente, un test di screening adeguatamente sensibile e specifico che migliori la sopravvivenza deve ancora essere sviluppato. Attualmente, il miglior strumento disponibile per la valutazione della malattia ovarica è l’ecografia transvaginale (TVS). Tuttavia, numerosi studi su larga scala non sono riusciti a dimostrare un'adeguata sensibilità e specificità del TVS per giustificarne l'uso come strumento di screening7,8. Sebbene CA-125 e HE4 siano biomarcatori ben caratterizzati nel cancro ovarico9,10,11,12,13, la loro applicazione clinica è attualmente limitata all'analisi dell'efficacia terapeutica e all'individuazione di recidive della malattia14. Risultati recenti dello studio Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS) del Regno Unito suggeriscono che lo screening multimodale con CA-125 sierico interpretato utilizzando l'algoritmo ROCA (Risk of Ovarian Cancer Algorithm), l'ecografia transvaginale e la valutazione clinica può portare a un passaggio a metodi più precoci -individuazione e trattamento degli stadi15. Sfortunatamente, il follow-up a lungo termine dello studio UKCTOCS ha dimostrato che la riduzione dell’incidenza dello stadio III o IV osservata con lo screening multimodale non si è tradotta in vite salvate16. È importante notare che circa il 20% dei tumori ovarici non producono CA-125 e non verrebbero rilevati da un approccio basato esclusivamente su questo biomarcatore17. Insieme, questi risultati rafforzano la necessità di identificare biomarcatori ampiamente applicabili che derivano da una comprensione più completa della biologia della malattia.

Con l'evoluzione delle tecnologie proteomiche, è possibile intraprendere una caratterizzazione sistematica delle proteine ​​che vengono rilasciate nello spazio interstiziale da tipi cellulari residenti nel microambiente tumorale. Il fluido interstiziale tissutale (TIF) è costituito dal fluido tra i vasi sanguigni e le cellule dei tessuti circostanti, costituisce il 16% del peso del corpo umano e rappresenta una fonte nuova e altamente promettente di biomarcatori18. Recentemente abbiamo completato un'analisi dell'intero proteoma del TIF dall'epitelio normale delle tube di Falloppio (FT) e abbiamo abbinato l'HGSOC (Gillette et al., manoscritto in preparazione). Tra le proteine ​​rilevate in modo più differenziale nel TIF di HGSOC c'è la proteina ORF1 dell'elemento retrotrasponibile dell'elemento 1 a lungo intervallato (LINE-1) (ORF1p).